4 吕布再次与袁术联合，派手下中郎将高顺以及北地太守、雁门人张辽攻打刘备。曹操派将军夏侯惇救援，被高顺等击败。秋，九月，高顺等攻破沛城，俘虏刘备妻子儿女，刘备单身逃走。
曹操准备亲自攻打吕布，诸将都说：“刘表、张绣在后，再远袭吕布，必有危机。”荀攸说：“刘表、张绣新败，势必不敢乱动。吕布骁勇，又仗着袁术支持，如果纵横于淮河、泗水之间，豪杰们一定响应他。如今趁他刚刚叛离朝廷，众心还不稳固，正可一举击破。”曹操说：“善!”
到了曹操大军出动的时候，屯驻泰山的将领臧霸、孙观、吴敦、尹礼、昌豨等都归附吕布。曹操在梁国遇上刘备，一起进兵到彭城。陈宫对吕布说：“应该即刻迎击，我们以逸待劳，一定取胜。”吕布说：“不如等他来，把他们挤迫到泗水河里去!”
冬，十月，曹操屠彭城。广陵太守陈登率郡兵为曹操先驱，进至下邳。吕布亲自上阵，屡次与曹操交战，每次都大败，退回坚守城池，不敢再出。